近日，驯鹿生物与信达生物联合开发的BCMA靶向CAR-T产品伊基奥仑赛注射液在国内获批上市，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤（MM）成人患者，这是国内获批的第三款CAR-T产品，是全球范围内获批的第九款CAR-T产品。
(资料图)
就目前来看，全球CAR-T疗法从2017年Kymriah获批以后，已经走过了近六年时光，从销售额来看，全球CAR-T市场规模已从2017年的0.1亿美元增至2022年的近27亿美元。
Gilead成为了最大赢家，Yescarta在去年销售额达到了11.6亿美元成为CAR-T产品中首 款重磅炸 弹，而国内在复星凯特的奕凯达2021年获批以后，也已经在两年内迎来三款CAR-T产品，药明巨诺的倍诺达在获批两年时间内，在2022全年营收为1.46亿元，同比增长373.1%，尽管120万一针的天价也频频重上热搜，但在国内医保支付捉襟见肘的情况之下，国内CAR-T的商业化也还是给了市场一定期待。
但稍显遗憾的是，尽管CAR-T疗法目前已经在血液肿瘤领域取得了多个适应症重大突破，但你我都知道，尽管在五年内就已经成长出了重磅炸 弹，但血液肿瘤患病率却不高，全球血液瘤患者年新增人数，在所有新发肿瘤中的占比不到10%，换句话而言，留给市场的想象空间有，但不大。
那么广阔的市场空间在哪，答案当然是实体瘤领域，作为目前CAR-T疗法开发最深入的两大区域之一，再综合国内的市场准入政策以及目前的生物医药资本环境，CAR-T对于实体瘤的攻克，已经箭在弦上，在血液肿瘤上优异的临床数据，也让更多的患者期待，CAR-T，在近些年间也到了必须要翻过实体瘤这座大山的时刻。
01
实体瘤临床开发进展：靶点分散，中美一骑绝尘
就数据来看，CAR-T在实体瘤上的探索仍处于早期阶段，截至去年年底，在美国NIH上登记的临床试验为249项，其中临床研究基本处于早期研究阶段（Ⅰ/Ⅱ期），靶点分布也极为分散，包括了磷脂酰肌醇蛋白聚糖3(GPC3)、GD2、EGFR、间皮素（MSLN）、MUC-1、HER-2、PSMA等，其中布局MSLN以及GPC3的CAR-T产品最多，二者占所有临床试验的20%以上。
图1：CAR-T在实体瘤上靶点分布以及适应症探索情况（数据截至2022年11月底，参考文献2）
由上图不难看出，中国是目前CAR-T在实体瘤上探索最活跃的国家，临床试验超过了一般比例，而就适应症而言，目前CAR-T在实体瘤上探索最多的为母细胞瘤（16.1%）、肝细胞癌（14.5%）、恶性胶质瘤（14.5%），而在大癌种上的探索稍微保守一些：胃癌（12.0%）以及肺癌（10.8%）。
以MSLN为例，其是一种存在于正常间皮细胞上的分化抗原，但在正常组织中的生物学功能并不是很清楚，但目前的证据表明间皮素在肿瘤细胞粘附、进展、增殖、存活和化疗耐药中具有潜在的意义。间皮素在多种实体肿瘤中存在过表达现象，而以间皮素为靶点的CAR T细胞也已在间皮瘤、上皮性卵巢癌、胰 腺导管腺癌( PDAC )、肺癌、子宫癌、三阴性乳腺癌( TNBC )、胃癌( GC )、结直肠癌、食管癌、肝细胞癌( HCC）以及神经内分泌肿瘤/ Merkel细胞癌中进行了临床研究。
就临床设计思路而言，目前多项Ⅰ期和Ⅱ期临床试验已经开展，以单药治疗或与其他疗法(包括免疫检查点抑制剂( ICIs )和标准化药治疗)的联合治疗为主，符合目前免疫治疗的主流选择思路，此外也有运用CRISPR - Cas9技术对慢病毒介导的抗间皮素CAR T细胞进行基因修饰，结合基因编辑技术结合CAR-T推进实体瘤适应症开发，目前也取得了早期的一些临床数据，安全性良好但有效性数据不佳，这也是目前CAR-T产品在实体瘤适应症探索上遇到的普遍问题。
02
困难重重，实体瘤开发亟需破局
和目前BCMA CAR-T在多发性骨髓瘤以及CD19 CAR-T在B细胞淋巴瘤上取得的良好的临床数据相比，靶向多个抗原(碳酸酐酶IX ( CAIX ))、CD171、叶酸受体α ( FR-α )、GD2、HER2、间皮素、EGFRvⅢ或V E G F - R2的第一代CAR-T疗法，由于活性有限以及反复出现毒 性，故未能获得令人满意的结果。
与血液系统恶性肿瘤不同，在实体肿瘤中，微环境阻碍了T细胞的充分激活和持续存在。首先，乏氧、血管化程度低、富含细胞外基质的TME会导致T细胞的少量浸润，也会因肿瘤抗原丢失而减弱特异性识别，除了CAR-T细胞运输到肿瘤部位的挑战外，肿瘤细胞异质性和较差的免疫原性是需要解决的重要问题，以下是笔者通过查阅相关文献后总结出来的目前CAR-T疗法在实体瘤开发遇到的挑战以及目前的开发策略。
通过上表其实可以总结出，为了克服实体瘤这一难关，研究者们正全力推进以改进CAR-T细胞疗法，通过调整CAR-T细胞的设计，使其具有更强的杀灭能力和更好的适应性。例如，将CAR-T细胞与其他疗法如抗体药物联合使用，可以进一步提高治疗效果。另一方面优化CAR-T细胞的导向性，使其能够更精确地识别和攻击实体瘤细胞。
在未来的研究中，CAR - T细胞治疗实体瘤的首要任务仍旧是获得更精准、更特异的靶点，上文中也已经提及，目前针对实体肿瘤的靶点尽管分散，但数量并不是很多。以NSCLC为例，目前大多数临床研究继续关注EGFR、HER2及其突变等共同靶点，新的靶点可能为CAR - T细胞治疗带来实体瘤识别方面的突破。此外，通过提高CAR胞外ScFv片段的亲和力，构建可控的CAR开关，将进一步加强CAR - T细胞的靶点识别特异性，避免肿瘤脱靶效应的发生。
此外，测序技术和生物信息学的发展将细胞被分为不同的亚型，这也为CAR-T细胞结构设计提供更多的信息，更好地了解T细胞与其他TME细胞组分之间的信号通路，以及与CAR - T细胞活化和耗竭相关的细胞内级联反应，将使CAR - T细胞疗法在治疗实体瘤方面取得更大的成功。此外，研究T细胞以外的免疫细胞可能会取得突破性进展。
图：CAR-T疗法胞内开发挑战（来自参考文献1）
03
小 结
本文没有提及CAR-T疗法老生常谈的那几个问题：临床安全性/有效性数据、生产制造成本、商业化，在目前全球资本市场遇冷的大背景之下，CAR-T的前景也遇到了更多的不确定性，而作为全球最活跃的CAR-T开发地区，在实体肿瘤领域，国内企业完成破局的可能性很大，有传奇生物的珠玉在前，相信在未来几年，一定有国内企业可以到达成功彼岸。
